L'aggiunta dell'inibitore di PI3K PX-866 a Cetuximab non migliora la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo refrattario o metastatico
Il pathway di segnalazione di PI3K/Akt/mTOR si trova frequentemente alterato nei carcinomi a cellule squamose della testa e del collo ( HNSCC; tumori del testa-collo a cellule squamose ).
Dopo che un precedente studio di fase I aveva dimostrato la tollerabilità della somministrazione orale di PX-866, un pan-inibitore irreversibile di PI3K, in associazione a Cetuximab ( Erbitux ), uno studio clinico randomizzato di fase II ha valutato l'efficacia di tale combinazione nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, refrattario e in stadio avanzato.
Un totale di 83 pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivato o metastatico, precedentemente sottoposti ad almeno uno e a non più di due regimi di trattamento sistemico, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Cetuximab, in associazione ( braccio A ) o meno ( braccio B ) a PX-866, somministrato per via orale alla dose di 8 mg al giorno.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), mentre gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la sopravvivenza globale ( OS ), la tossicità e la correlazione dei principali biomarcatori con i risultati in termini di efficacia.
Il 57% dei pazienti i cui campioni di tessuto sono risultati valutabili erano positivi per il Papillomavirus umano ( HPV ).
I due bracci di trattamento hanno mostrato un simile tasso di risposta, pari al 10% nel braccio A e al 7% nel braccio B.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 80 giorni in entrambi i bracci e non è stata osservata alcuna differenza significativa in termini di sopravvivenza globale fra i due gruppi di pazienti ( 211 giorni versus 256 giorni ).
La tossicità globale è risultata più alta nel braccio A rispetto al braccio B, in particolare in termini di nausea ( 53% vs 23% ), vomito ( 45% vs 15% ), affaticamento ( 43% vs 23% ), diarrea ( 40% vs 21% ) e ipopotassiemia ( 25% vs 10% ).
Reazioni avverse di grado 3 o di grado superiore sono state rare, ma hanno presentato una maggiore incidenza nei pazienti trattati con Cetuximab in associazione a PX-866, senza mostrare tuttavia un modello specifico.
Mutazioni PIK3CA sono state osservate nel 17% dei casi valutati e in alcuni casi è stata inoltre rilevata perdita di PTEN.
In conclusione, i risultati dello studio hanno dimostrato che l'aggiunta di PX-866 a Cetuximab non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione, i tassi di risposta o la sopravvivenza globale nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo refrattario, arruolati nello studio senza selezione per le caratteristiche molecolari.
In questa coorte contemporanea di pazienti, in cui i pazienti HPV-positivi rappresentavano la maggioranza dei casi, l'aggiunta di PX-866 a Cetuximab non è risultata associata ad alcun beneficio sia nei pazienti HPV-positivi che nei pazienti HPV-negativi. ( Xagena2015 )
Jimeno A et al, Ann Oncol 2015; 26: 556-561
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